Nel luogo dell'attuale Duomo, in epoca cristiana primitiva, sorgeva già una sala riunioni, una cosiddetta Domus, che poi è stata ampliata nel V e VI secolo in una basilica. Dopo le turbolenze delle invasioni barbariche, a partire dall'epoca carolingia, Bozen conobbe un'ascesa economica e culturale fino a diventare una città commerciale di importanza sovra-regionale. A questo miglioramento di status si volle dare conto anche con la costruzione di una nuova chiesa, che doveva essere sia simbolo della fede che segno del potere della borghesia emergente. Nel 1184, sotto la direzione di maestri lombardi che avevano già progettato il Duomo di Trento, iniziò la costruzione di questo edificio. Questa basilica romanica fu completata nel 1222, e tracce sono ancora visibili oggi nel portico, nel presbiterio e nel portale meridionale.
Solo 100 anni dopo, l'edificio romanico era già considerato obsoleto, e si iniziarono a progettare piani per una nuova chiesa gotica. I maestri stavolta provenivano dalla Svevia e erano sotto la direzione dei fratelli architetti Schiche. Venne utilizzato il arenaria rossa (di Bolzano) e gialla (dell'Oltradige), le absidi romaniche cedettero il posto a un nuovo coro, le finestre e le porte vennero realizzate in nuovo stile, così come gli impressionanti doccioni. Nel 1517 fu infine completata anche la torre campanaria alta 65 metri. Il maestro muratore svevo Hans Lutz von Schussenried aveva aggiunto alla torre romanica la sua caratteristica cuspide traforata e filigranata, che è considerata un capolavoro del tardo gotico.
L'interno del Duomo di Bolzano colpisce per la sua eleganza sobria. La pezzo forte è sicuramente la meravigliosa cattedra, che si dice sia stata realizzata personalmente da Hans Lutz. Nel portico si trova un affresco "Madonna con Bambino", che si dice sia opera di Michael Pacher. Purtroppo, del decoro ad affresco all'interno della chiesa è rimasto poco, perché durante la Seconda Guerra Mondiale il Duomo fu gravemente danneggiato dai bombardamenti degli Alleati. Molti affreschi e gran parte delle antiche vetrate furono distrutti per sempre, solo la torre campanaria rimase completamente indenne. Nel corso della ricostruzione dopo il 1945 furono scoperti anche i resti della chiesa primitiva.
Il Duomo di Bolzano è oggi sia una attrazione turistica che un centro spirituale della diocesi. Degno di nota è anche il tesoro del Duomo, esposto nel Museo Diocesano.